J Neuroinflammation | 王伊龙团队报道血液炎症标志物与脑小血管病关系的新证据

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撰文︱江凌玲，蔡学礼，潘岳松，王伊龙

责编︱王思珍

制版︱查佳雪

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指颅内小血管病变所致的临床、认知、影像学和病理表现的综合征，主要累及颅内小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉，是缺血性卒中和认知障碍的重要致病因素[1-2]。研究表明，系统性炎症在脑小血管病理生理过程（如内皮功能障碍及血脑屏障破坏等）中具有重要作用[3]。研究证实血液细胞（尤其是中性粒细胞）的动态变化是免疫炎症反应的重要标志，其介导的炎症反应可引起血脑屏障破坏，与脑结构及功能损伤紧密相关[4-5]。相继有研究报道中性粒细胞细胞水平升高与卒中患者的死亡、残疾等不良预后相关[6-7]。由血细胞计数衍生的中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）也能适当反应机体免疫状态，升高的NLR和SII与心血管疾病和大血管卒中的不良预后相关[8-9]。然而，脑小血管病的发病机制和临床预后与大血管卒中有所不同，这些血液循环炎症标志物在脑小血管病中的作用有待系统探究。

近日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙课题组在Journal of Neuroinflammation上发表了题为“Association of inflammatory markers with cerebral small vessel disease in community-based population”的研究论文。研究发现，在自然人群队列中，血液炎症标志物-中性粒细胞计数水平的升高与脑小血管病（尤其是基底节区血管周围间隙扩大和腔隙）的密切相关，是脑小血管病的独立危险因素。博士后江凌玲和蔡学礼教授（浙江大学医学院丽水市中心医院）为共同第一作者，王伊龙教授与潘岳松教授为共同通讯作者。

该研究以多血管床评估与认知损伤和血管事件社区人群队列研究（Poly-vasculaR Evaluation for Cognitive Impairment and vaScular Events，PRECISE）的入组人群为研究对象。PRECISE研究是一项基于社区人群的前瞻性队列研究，在2017年5月至2019年9月期间，从中国浙江省丽水市3067例年龄在50～75岁之间的社区居民[10]。所有受试者接受基线人口学特征、危险因素、疾病史及用药史信息采集，血生化及血常规检查，脑部磁共振检查（3.0T）。脑小血管病影像特征包括：脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙（lacune）、基底节区血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces in basal ganglia，BG-EPVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）由专业的神经科医生根据神经影像学血管性改变报告标准（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）进行双判定。最终，含有完整实验室检查数据及影像数据的3052人被纳入该研究的分析。

纳入分析的所有受试者年龄为61.2±6.7岁，其中1633例（53.5%）为女性。根据Wardlaw和Rothwell脑小血管病负荷评分规则分别比较无脑小血管病组（CSVD总负荷=0）和有脑小血管病组（CSVD总负荷≥1）的受试者基线特征。与没有脑小血管病的受试者相比，存在脑小血管病的受试者年龄更高，女性较多，具有较高的高血压史、糖尿病史及心脏病史，炎症标志物水平中性粒细胞计数（neutrophil count，NC）、NLR及SII较高（表1）。

表1 受试者的人口学及临床基线特征

（表源：Lingling Jiang，et al.，J Neuroinflammation，2022）

在对比NC、NLR及SII不同四分位水平下的脑小血管病发生率及负荷之后，研究者发现具有较高中性粒细胞水平的患者，脑小血管病表型较重（图1）。

图1 NC、NLR及SII与CSVD的相关性森林图

（图源：Lingling Jiang, et al., J Neuroinflammation, 2022）

在对比NC、NLR及SII不同四分位水平下的脑小血管病不同影像特征之后，研究者发现高水平NC与腔隙、基底节区血管周围间隙扩大相关；高NLR水平与基底节区血管周围间隙扩大相关；高SII水平与白质高信号、基底节区血管周围间隙扩大相关（图2）。以上结果提示，炎症水平的升高是脑小血管病的独立危险因素。

图2 NC、NLR及SII与CSVD不同影像特征的相关性森林图

（图源：Lingling Jiang, et al., J Neuroinflammation, 2022）

研究者进一步基于中性粒细胞及脑小血管病相关结局的全基因组关联分析汇总数据，应用孟德尔随机化方法，从遗传学角度探究中性粒细胞与脑小血管病的因果关系。研究者发现中性粒细胞水平升高与腔隙性卒中及小血管病卒中的因果关联具有统计学意义。

图3 NC、NLR及SII与CSVD不同影像特征的相关性森林图

（图源：Lingling Jiang, et al., J Neuroinflammation, 2022）

此外，研究者应用净重新分类指数（Net Reclassification Index，NRI）及综合判别改善指数（Integrated Discrimination Improvement，IDI）方法评价NC、NLR及SII对基础模型改进。研究发现NC的加入可有效改善模型对脑小血管病的预测效能。

表2 受试者的人口学及临床基线特征

（表源：Lingling Jiang, et al., J Neuroinflammation, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究基于PRECISE社区人群队列研究表明，炎症标志物（尤其是中性粒细胞）水平的升高与脑小血管病的发生、严重程度及影像特征密切相关；并进一步从遗传学角度揭示中性粒细胞与脑小血管病结局具有因果关联；此外，NRI及IDI研究表明中性粒细胞的加入可有效改善模型对脑小血管病的预测效能。这些结果提示炎症标志物（中性粒细胞）水平升高是脑小血管病的独立危险因素，可作为脑小血管病患病风险的预测因子。

当然，这项研究也存在一些有待解决的问题。首先，该研究为横断面研究（PRECISE的基线部分），缺乏随访期间的炎症标志物表达数据及脑小血管病及其影像特征的动态变化。虽然该研究探讨了中性粒细胞与腔隙性卒中、小血管卒中、白质高信号及微出血的因果关联，但是目前缺乏NLR、SII及血管周围间隙的全基因组关联数据，尚无法探究NLR及SII与脑小血管病的因果关联、炎症标志物与血管周围间隙的因果关联。其次，该研究种孟德尔随机化方法涉及的暴露因素和结局相关的遗传信息均来自于欧洲人群，可能与亚洲人群存在种间差异，需要更多大规模亚洲人群的遗传相关研究来证实本研究的发现。再次，本研究纳入的受试者局限于一个城市，可能并不能代表所有社区人群。需要更多的大规模前瞻性研究来证实本研究的发现。

总之，该研究报道了血液炎症标志物与脑小血管病相关性的新证据，提示中性粒细胞水平升高对脑小血管病发生及严重程度具有重要影响。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12974-022-02468-0 

博士后江凌玲和蔡学礼教授（浙江大学医学院丽水市中心医院）为共同第一作者，首都医科大学王伊龙教授与潘岳松教授为共同通讯作者。

潘岳松（左），王伊龙（右）

（照片提供自潘岳松/王伊龙团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）  

潘岳松，首都医科大学附属北京天坛医院/国家神经系统疾病临床医学研究中心副研究员、副教授、博士生导师，主持国自然面上项目，入选北京市医院管理局“青苗”计划。主要开展脑血管病临床流行病学、临床试验与临床研究，以第一作者或通讯作者在BMJ, Circulation, JAMA Neurology, Neurology等杂志上发表SCI论文60余篇。

王伊龙，首都医科大学附属北京天坛医院主任医师、教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金、教育部（青年）长江学者、中组部“万人”计划、北京高校卓越青年科学家、第七届“树兰医学青年奖”及青年北京学者获得者。主要研究方向为脑小血管病临床及基础研究，以第一/通讯作者在JAMA、BMJ、Lancet N、Circulation等杂志发表原创论著100余篇。

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参考文献（上下滑动阅读）  

1. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: Insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013;12(5):483-97.

2. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol. 2019;18(7):684–96.

3. Low A, Mak E, Rowe JB, Markus HS, O’Brien JT. Inflammation and cerebral small vessel disease: a systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53: 100916.

4. Fu Y, Yan Y. Emerging role of immunity in cerebral small vessel disease. Front Immunol. 2018;9:67.

5. Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):159–75.

6. Maestrini I, Strbian D, Gautier S, Haapaniemi E, Moulin S, Sairanen T, et al. Higher neutrophil counts before thrombolysis for cerebral ischemia predict worse outcomes. Neurology. 2015;85(16):1408–16.

7. Wang A, Quan K, Tian X, Zuo Y, Meng X, Chen P, Li H, Wang Y. Leukocyte subtypes and adverse clinical outcomes in patients with acute ischemic cerebrovascular events. Ann Transl Med. 2021;9(9):748.

8. Yang YL, Wu CH, Hsu PF, Chen SC, Huang SS, Chan WL, et al. Systemic immune-inflammation index (SII) predicted clinical outcome in patients with coronary artery disease. Eur J Clin Invest. 2020;50(5): e13230.

9. Goyal N, Tsivgoulis G, Chang JJ, Malhotra K, Pandhi A, Ishfaq MF, et al. Admission neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic biomarker of outcomes in large vessel occlusion strokes. Stroke. 2018;49(8):1985–7.

10. Pan Y, Jing J, Cai X, Wang Y, Wang S, Meng X, et al. PolyvasculaR Evaluation for Cognitive Impairment and vaScular Events (PRECISE)-a populationbased prospective cohort study: rationale, design and baseline participant characteristics. Stroke Vasc Neurol. 2021;6(1):145–51.

本文完